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我國科學(xué)家鎖定房顫治療新靶標(biāo)
發(fā)布時間：
2024-08-20
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當(dāng)前，心律失常、心房顫動的發(fā)病率和死亡率居高不下。然而，醫(yī)學(xué)臨床依然缺乏安全且行之有效的房顫用藥和干預(yù)對策。近日，中國工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教授楊寶峰團(tuán)隊完成的一項新成果，證實內(nèi)源性多肽Spexin能夠有效降低心房顫動易感性，可提升血液循環(huán)中的Spexin水平，有望為今后臨床防治房顫提供新思路、新策略。研究成果日前發(fā)表在國際著名專業(yè)期刊《循環(huán)》雜志上。
Spexin，也被稱為神經(jīng)肽Q，是近些年被發(fā)現(xiàn)的一種由14個氨基酸組成的肽類激素。這種激素廣泛產(chǎn)生于大腦和外周組織，也會分泌到血液中，改變器官和組織的生理功能。然而，Spexin在心律失常中到底扮演何種“角色”，迄今尚不清楚。因此，明確Spexin對房顫的調(diào)控功能，或有助于捕捉到房顫干預(yù)的潛在靶點。
楊寶峰院士及團(tuán)隊成員潘振偉、李悅教授等人在研究前期發(fā)現(xiàn)，房顫病人血漿中Spexin水平下降，且Spexin水平與年齡呈負(fù)相關(guān)。全身性敲除Spexin小鼠顯現(xiàn)出心房異常電活動和鈣處理紊亂，增大了房顫的易感性。同時，研究團(tuán)隊確定內(nèi)向整流鉀電流編碼基因（KCNJ2）、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)基因（SLN）是Spexin的潛在下游靶點。
但Spexin的受體眾多，功能復(fù)雜。先前的研究證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Spexin可以激活甘丙肽受體2和3，卻不能激活丙肽受體1。為突破這一Spexin調(diào)控房顫分子機(jī)制的瓶頸問題，研究團(tuán)隊構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性敲除甘丙肽受體1/2/3的基因編輯小鼠。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟中Spexin通過特異性激活甘丙肽受體2，而非甘丙肽受體1和3，繼而下調(diào)磷酸化水平，抑制內(nèi)向整流鉀電流編碼基因、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而降低小鼠房顫易感性，調(diào)節(jié)心房肌細(xì)胞內(nèi)電活動和鈣穩(wěn)態(tài)，最后成功鎖定了Spexin的核心作用靶標(biāo)。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊還構(gòu)建了小鼠房顫模型，經(jīng)過腹腔注射Spexin，探究其潛在的房顫療效。結(jié)果證明Spexin可緩解灌注血管緊張素Ⅱ所致的房顫易感性增加，以及心房電活動和鈣穩(wěn)態(tài)失衡。潘振偉教授認(rèn)為，內(nèi)源性多肽Spexin是心房電活動和鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控者，提高血液循環(huán)中Spexin水平，可望成為一個全新的臨床房顫防治策略，由此展現(xiàn)了較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
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